Uso de Biomarcadores en Estudios Preclínicos.

BOLETÍN INFORMATIVO Nº 15 | MAYO 2019

Importancia de los biomarcadores en estudios preclínicos:

Los biomarcadores clínicos integran parte del diagnóstico y seguimiento de diferentes enfermedades, debiendo liberarse a circulación en una cantidad proporcional a la evolución del proceso patológico concreto, y brindar información sobre la presencia, severidad y pronóstico de la enfermedad. En este contexto, un biomarcador podría definirse como una sustancia elaborada por un tejido específico que puede ser detectada en la circulación. Sin embargo, detectar biomarcadores en muestras provenientes de animales de laboratorio es complejo debido a que las técnicas disponibles se encuentran desarrolladas para ser usadas en medicina humana y en especies de interés veterinario.

Los biomarcadores de interés crecen anualmente crecen anualmente y muchos de ellos han sido aprobados por agencias reguladoras o se encuentran en etapas avanzadas de investigación. Tal es así, que el National Institute of Health (NIH) y la Federal Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos los han incluido en sus agendas con el propósito de promover una investigación médica más efectiva y productiva e identificar las demoras y problemas durante el desarrollo de nuevas drogas, citando específicamente la importancia de los biomarcadores bioquímicos como herramientas adecuadas para la evaluación preclínica.

Ejemplos clásicos de biomarcadores son los niveles de urea y creatinina para controlar la función renal; la bilirrubina, fosfatasa alcalina (FAS), alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y gamma glutamil transferasa (GGT) para evaluar la lesión hepatocelular, la amilasa para determinar la actividad pancreática, creatina quinasa (CK) y lactato deshidrogenasa (LDH) para tejido muscular, fosfatasa alcalina para metabolismo óseo, entre otros, incluyendo también metabolitos (glucosa, colesterol, proteínas totales) e iones (Ca2+, P, K+), entre muchos otros.

En el desarrollo preclínico y clínico de un fármaco, el análisis de biomarcadores puede acelerar el proceso de registro y aprobación, aumentar la eficiencia (proporcionando los primeros indicios de la eficacia y toxicidad) y facilitar la selección de dosis antes de los ensayos clínicos de fase III (de mayor costo para la industria). En este sentido, los biomarcadores farmacodinámicos se asocian específicamente a la duración de una respuesta farmacológica, mientas que los de punto final permiten predecir el beneficio clínico o la falta de él durante el estudio de una nueva droga. En ensayos de toxicidad y eficacia pueden ayudar a identificar riesgos en modelos animales y mejorar los siguientes ensayos clínicos, contribuyendo a la selección adecuada de dosis, la estratificación de pacientes, el descarte temprano de fármacos potencialmente tóxicos, aumentar la productividad en las etapas de desarrollo y reducir el tiempo y costos asociados. En el ámbito de la investigación translacional, el uso de biomarcadores constituye una herramienta fundamental para mejorar la eficiencia del desarrollo de nuevos medicamentos, ya que los avances en las ciencias básicas asociadas al descubrimiento y desarrollo de drogas ha llevado a un incremento significativo en el número de potenciales candidatos terapéuticos, pero sin verse traducido linealmente en un incremento de medicamentos aprobados para su uso.

Estado actual de la tecnología:

Los ensayos preclínicos demandan una tecnología acorde a los requisitos de las entidades regulatorias y demandantes. Recientemente, los biomarcadores bioquímicos utilizados en la clínica han sido aplicados en la preclínica para el desarrollo de fármacos, aunque las tecnologías no se han adaptado a las necesidades específicas de los modelos animales utilizados en investigación translacional. La principal limitante es la falta de tecnologías analíticas validadas que permitan la realización de un panel complejo de biomarcadores con el escaso volumen extraíble a partir por ejemplo del ratón, la principal especie utilizada para ensayos preclínicos a nivel mundial, y en la cual se han desarrollado numerosos modelos de enfermedades humanas. Sumado a esto, toda tecnología para estudios preclínicos de registro requiere ser validada según a los más altos estándares de las agencias regulatorias internacionales

Disponibilidad de análisis de biomarcadores en el Centro de Medicina Comparada:

En el Centro de Medicina Comparada con el apoyo de Wiener Lab (www.wiener-lab.com.ar) hemos desarrollo nuevas tecnologías analíticas más sustentables y asociadas a un proceso integral de control de calidad que permita su validación y reconocimiento por entidades regulatorias de acuerdo a estándares internacionales. En este sentido, es necesario aclarar que los volúmenes de sangre, orina y otras muestras, obtenidas a partir de animales de laboratorio (ratón, rata, conejo) son escasas en relación con las que se pueden obtener de otras especies (humanos, bovinos, equinos, etc.). Es por esto que las técnicas para la determinación de los biomarcadores de interés deben ser desarrolladas y validadas para los reducidos volúmenes de muestras obtenidos. Dentro de los parámetros de validación utilizados se encuentran la determinación de la variación intra- e interensayo, comparaciones interlaboratorios, determinación de precisión y exactitud, linealidad, estabilidad de muestras, entre otros. Estos parámetros de validación se basan en guías internacionales de referencia de EMA y FDA.

Actualmente el CMC dispone para la realización de servicios, de las siguientes técnicas validadas para micro volúmenes de muestras: